Основные выводы
- Остаются вопросы относительно потенциально более высокого риска смертности при применении цефепима по сравнению с другими бета-лактамами.
- Метаанализ показал, что с вероятностью 94,4% цефепим действительно ассоциируется с более высокой смертностью по сравнению с другими бета-лактамами.
- Сигнал о повышении смертности может быть обусловлен как недостаточной, так и избыточной экспозицией цефепима, учитывая его относительно узкое терапевтическое окно.
Систематический обзор и метаанализ показали, что антибиотик цефепим связан с более высокой вероятностью смертности от всех причин по сравнению с другими бета-лактамами, хотя цефепим при фебрильной нейтропении рекомендован как препарат первой линии.
По результатам 110 рандомизированных исследований с участием более 22 000 пациентов, вероятность повышения смертности при применении цефепима по сравнению с другими бета-лактамами составила 94,4% (6,6% против 6,2%, ОШ 1,10, 95% байесовский интервал достоверности [CrI] 0,98-1,24), сообщили доктор медицины и философии Захра Сохани (Zahra Sohani) из больницы Мезоннёв-Розмон (Hôpital Maisonneuve-Rosemont) в Монреале и её коллеги.
В метаанализе опубликованных рецензируемых рандомизированных исследований (73 исследования с участием 15 411 пациентов) цефепим ассоциировался с апостериорной вероятностью более высокой смертности по сравнению с другими бета-лактамами, равной 98,6% (ОШ 1,17, 95% CrI 1,02-1,34).
Приблизительное число пациентов, которым необходимо назначить лечение для развития одного неблагоприятного исхода (NNH), составило 227 в анализе 110 исследований и снизилось до 111 в обзоре 73 исследований, пишут Сохани и её команда в журнале JAMA Network Open.
Цефепим рекомендован в качестве препарата первой линии для лечения фебрильной нейтропении, а также грамотрицательных инфекций с умеренным риском выработки бета-лактамаз AmpC (ampicillin resistance locus C).
Эти показатели смертности могут показаться пугающими, но клинический посыл не столь однозначен, отмечают Сохани и коллеги. «Данный анализ не означает, что от использования цефепима следует отказаться».
Остаётся неясным, отражает ли наблюдаемая связь со смертностью «проблему безопасности, присущую самому цефепиму, или проблему фармакологической экспозиции», подчеркнули они. Если верно последнее, то это «потенциально можно нивелировать путём учёта [минимальной подавляющей концентрации] для данного микроорганизма, оптимизации дозирования и терапевтического лекарственного мониторинга для предотвращения токсических эффектов, связанных с экспозицией».
«Этот анализ должен побудить к осторожной и взвешенной интерпретации роли цефепима в терапии конкретного пациента, стимулировать проспективные исследования по оптимизации дозирования как для эффективности, так и для безопасности, а также учитываться при создании будущих клинических рекомендаций», — заключили они.
Осторожность — действительно правильная реакция на эти результаты, отметили доктор медицины Дэниел Услан (Daniel Uslan) и доктор фармации Итан Смит (Ethan Smith) из Медицинской школы Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (David Geffen School of Medicine at the University of California Los Angeles) в сопровождающей редакционной статье. «Это сигнал, а не вердикт», — написали они.
Они утверждают, что «исследования, генерирующие этот сигнал, имеют мало общего с современной клинической практикой». В клинических условиях цефепим назначается эмпирически, часто в комбинации с другими препаратами, с последующей деэскалацией терапии после идентификации возбудителя инфекции. «Там, где цефепим изучался в условиях, более приближенных к реальной практике, результаты не совпадали» с этими выводами, отметили они.
Например, недавнее исследование ACORN, сравнивающее цефепим с пиперациллином-тазобактамом у взрослых, госпитализированных по поводу острых инфекций, не показало значимой разницы в 14-дневной смертности. В другом современном исследовании с участием пациентов, госпитализированных с подозрением на сепсис, цефепим был связан с более низким уровнем смертности по сравнению с пиперациллином-тазобактамом. Метаанализ 2010 года показал, что цефепим имел более низкий уровень 30-дневной смертности от всех причин, чем препараты сравнения.
Сигнал о смертности, наблюдаемый в текущем исследовании, может быть обусловлен как недостаточной, так и избыточной экспозицией цефепима, учитывая его относительно узкое терапевтическое окно, объяснили Услан и Смит. «Это проблема дозирования, а проблемы дозирования решаемы. Поэтому правильной реакцией будет не исключение цефепима из рекомендаций по лечению фебрильной нейтропении и не отказ от него при чувствительной Pseudomonas aeruginosa, а адекватное дозирование — по 2 г каждые 8 часов, при необходимости в виде продлённой инфузии, со строгой коррекцией дозы в зависимости от функции почек и высокой настороженностью в отношении нейротоксических эффектов».
«Цефепим — это не опасный препарат, которому нужно искать замену; это полезный препарат, для которого нужно подобрать правильную дозу», — подчеркнули они.
Для этого систематического обзора и байесовского метаанализа со случайными эффектами Сохани и её коллеги провели поиск в нескольких базах данных с момента их создания по май 2026 года. В анализ вошли 110 рандомизированных исследований с участием 22 608 детей и взрослых, в которых сравнивали цефепим и любой другой бета-лактам, как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним и тем же вторым препаратом. Большинство исследований было опубликовано до 2010 года. Основным исходом была смертность от всех причин через 30 дней или в ближайший к этому сроку период.
Из всех исследований 31 было посвящено фебрильной нейтропении, 21 — пневмонии, 8 — тяжёлым бактериальным инфекциям, 6 — инфекциям мочевыводящих путей и 2 — менингиту. Цефтазидим был наиболее частым препаратом сравнения (33 исследования), за ним следовали карбапенемы (16 исследований), цефтриаксон или цефотаксим (10 исследований) и пиперациллин-тазобактам (8 исследований).
В зависимости от заболевания, апостериорная вероятность связи цефепима с более высокой смертностью составила:
- 96,1% при фебрильной нейтропении (ОШ 1,19, 95% CrI 0,98-1,45)
- 92,2% при тяжёлых бактериальных инфекциях (ОШ 1,19, 95% CrI 0,93-1,53)
- 86,6% при инфекциях мочевыводящих путей (ОШ 1,33, 95% CrI 0,80-2,17)
- 80,1% при пневмонии (ОШ 1,11, 95% CrI 0,87-1,43)
- 64,5% при менингите (ОШ 1,10, 95% CrI 0,67-1,80)
В зависимости от антибиотика сравнения, апостериорная вероятность связи цефепима с более высокой смертностью составила:
- 99,3% по сравнению с цефтазидимом (ОШ 1,30, 95% CrI 1,06-1,62)
- 94,7% по сравнению с карбапенемами (ОШ 1,26, 95% CrI 0,95-1,66)
- 77,6% по сравнению с пиперациллином-тазобактамом (ОШ 1,09, 95% CrI 0,87-1,34)
- 55,3% по сравнению с цефтриаксоном или цефотаксимом (ОШ 1,03, 95% CrI 0,70-1,49)
Ограничения исследования включали открытый дизайн многих испытаний, вошедших в метаанализ, а также недостаточную прозрачность многих неопубликованных исследований. Сохани и её коллеги также предупредили, что смертность от всех причин является несовершенным показателем безопасности.
Ссылка на источник: Sohani ZN, et al «Cefepime and mortality: a systematic review and bayesian meta-analysis» JAMA Netw Open 2026; DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2026.33017.
